斯坦福科学家发现可强力抑癌的 p53 突变，可有效预防癌症发生
p53 基因的威名，肿瘤圈应该是无人不知无人不晓。 它几乎掌管着人类的「生杀大权」，从营养代谢、DNA 的修复，到细胞的衰老、恶变和死亡都能看到它的身影，它是人体内抑制癌症发生的先锋。最新的研究显示，p53 在发挥抑癌作用时影响着上千个其他基因表达的改变，真正是牵一发而动全身。 就是这个基因，它在约 50% 的癌症患者体内突变了，是人体内突变频率最高的癌症相关基因（目前还没有「之一」）。对于那些没有出现 p53 基因突变的癌症患者，他们的这个基因的活性也处于抑制状态。然而，目前科学家对这种基因突变或者活性抑制还束手无策。 正因如此，p53基因突变在我们的观念中，早已与癌症的发生关联起来。不过近日斯坦福大学的研究人员的最新发现，将彻底颠覆我们这一观念。Laura Attardi教授团队在 p53 基因上发现了一组「神突变」，竟然表现出来超级强大的抑癌效果，可以让“癌中之王”——胰腺癌在易感小鼠上 400天内的患癌率都能从 40% 降至 0！400 天都是小鼠的半辈子了，能预防五年生存率只有 8% 的胰腺癌，简直厉害了！Attardi教授团队的这一重要发现，发表在 10 月 9 日的《细胞》子刊《癌细胞》上。 http://5b0988e595225.cdn.sohucs.com/images/20171020/87425d111c2c4605b1b941068ba61dec.jpeg 论文通讯作者 Laura Attardi 教授 Attardi 教授的团队一直在努力攻克 p53究竟是如何抑癌的这个谜题。2011 年，团队就发现 p53 蛋白两个转录激活功能域（TAD）中分别存在两组有趣的突变，她们把 TAD1 区的第25 和第 26 个氨基酸分别换成谷氨酰胺和丝氨酸，把 TAD2 区的第 53 号和 54 号氨基酸换成谷氨酰胺和丝氨酸（下文为表述方便，简称TAD1 区突变和 TAD2 区突变）。 http://5b0988e595225.cdn.sohucs.com/images/20171020/5d60cc80c7e447ccb2501d307cf1083d.jpeg 小鼠 p53 基因两个 TAD 区突变的位置示意 如果 TAD1 和 TAD2 分别单独突变，她们观察到虽然影响了 p53 阻滞细胞周期、促凋亡等的作用，p53 的抑癌效果依然没打折扣，这就奇怪了，竟然发现了影响其他功能却不影响抑癌效果的突变。 但是研究人员发现，当上文所说的两个 TAD 突变一起存在时，p53 就会完全失去抑癌功效，但 TAD2 区突变单独存在时则不会，这个区域是不是 p53 抑癌的核心区域呢？ 于是研究人员利用胰腺癌易感小鼠模型 对比了 TAD2 区突变、p53野生型以及存在其他位点突变的 5 种小鼠的发病率。结果让人吃惊——只存在 TAD2 区突变的小鼠，在 400 天的随访期内无一患癌，存活率100%，而 TAD2 区未出现突变的小鼠患癌率已达 40%。Attardi教授表示：“并不是说有这种突变的小鼠就永远不会患癌，但这一实验证明这种突变存在相当强的限制肿瘤生长能力。” http://5b0988e595225.cdn.sohucs.com/images/20171020/99d69845b9f2447090dbd6ef9536dbac.jpeg 不同基因型小鼠的患癌率对比，最上方或绿色线条即是患癌率为 0 的 TAD2 区突变组 其他 4 条不同颜色的线代表不同的没有 TAD2 区突变组 TAD2区突变如此厉害的原因何在呢？由于突变的位点是调控其他下游基因表达的区域，再结合之前的研究，研究人员对会受它影响的基因的表达水平进行了分析。她们发现与野生型p53 基因相比，TAD2 区突变可使许多基因的表达水平升高 1.3 倍以上，还会使另外 103 个基因进入超激活状态，而这 103个基因似乎正是抑癌功能增强的原因所在。 进一步分析后，研究人员发现了 16 个表达水平变化与 TAD2区突变密切相关的基因，其中已被发现与结直肠癌有关的非受体型蛋白酪氨酸磷酸酶14（Ptpn14）基因吸引了研究人员的注意。此前有研究显示，Ptpn14 可通过 Hippo 通路抑制胰腺癌发病过程中重要的致癌蛋白Yap，因此研究人员认为 TAD2 区突变的 p53→Ptpn14→Yap 这条信号通路可能就是这种突变发挥强力抑癌作用的关键。 http://5b0988e595225.cdn.sohucs.com/images/20171020/305859cd246542598632a6576706f038.jpeg Ptpn14 基因的表达水平在 p53 的 TAD2 区突变的激活下升高 这个结论是正确的吗？逐步验证就好了。在确定 Ptpn14 的确属于 p53直接作用的基因后，研究人员向 p53 缺失的胰腺癌易感小鼠中导入了 Ptpn14 基因，发现即使没有 p53 调控，Ptpn14也可单独对细胞周期起到效果相近的阻断作用，从而对癌细胞的生长和增殖进行抑制。而敲除 Ptpn14 后，小鼠癌症细胞的增殖增幅与敲除 p53时的效果相似，体现了 Ptpn14 在 p53 抑癌体系中的重要地位。 但是否真的有实际证据证明 TAD2 区突变的 p53→Ptpn14→Yap这条的信号通路存在呢？研究人员对胰腺癌样本进行了免疫染色分析，发现在胰腺癌前必经的胰腺上皮不典型增生阶段的细胞中，Ptpn14基因表达水平显著升高，但一旦细胞开始向癌细胞阶段转化，Ptpn14 的表达水平就急剧下降，与其抑癌的效果相符。 同时，Ptpn14 在表达野生型 p53 基因的细胞中也出现明显降低，证明了Ptpn14 对 TAD2 区突变的“忠贞”，此外，表达水平的改变也出现在了致癌蛋白 Yap上，而且这样的现象可以在多种胃肠道癌症中被观察到。如果因突变出现了 Ptpn14 的表达水平升高，患者整体生存期还可改善，因此 TAD2区突变的 p53→Ptpn14→Yap 通路的价值可能不限于胰腺癌治疗。 http://5b0988e595225.cdn.sohucs.com/images/20171020/7eecac97305548bcad62ec4cdf1ddd0f.jpeg p53-Ptpn14-Yap 通路对胰腺癌的作用 Attardi 教授表示：“p53-Ptpn14-Yap通路应该是一种中心性的机制，p53 基因影响着众多的抑癌过程，因此如果这种机制影响到 Yap这一影响广泛的蛋白，可能对细胞行为产生广泛的影响，但如果说这是 p53 控制的唯一抑制胰腺癌机制也太草率，应当还有其他机制的参与。” 那么本次研究有着怎样的实际价值呢？ 第一，相较此前被发现的 p53 过激活突变，TAD2 区突变不仅可以抑癌，还不会对小鼠产生影响寿命 等副作用。因此如果开发一种模仿“超级抑癌突变”的药物，理论上可以达到同样的强力抑癌效果。 第二，在 TAD2 区突变的 p53→Ptpn14→Yap 通路中，p53失活，会导致 Yap 过度激活，促进癌症的生长，因此可以考虑利用 Yap 抑制剂治疗携带 p53突变的癌症患者。这一块儿更大的优势是，现在已经有 FDA 已经批准的 Yap 活性抑制药物，或许从这个角度出发，我们可以更快的找到治疗 p53失活的癌症患者。 Attardi 教授的这一研究成果，不仅给我们解释了 p53 的抑癌分子机制，更是帮药物开发研究人员找到了非常好的抗癌靶点。由于 p53 基因突变分布如此之广泛，因此 Attardi 教授很有可能帮我们找到了传说中的癌症的「阿喀琉斯之踵」。 赞 期待研制出对应的药，希望我父亲可以等到哪一天！
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