【The Lancet】AZD3759一期临床结果

查看全部

马上注册，结交更多好友，享用更多功能，让你轻松玩转社区。

您需要登录才可以下载或查看，没有账号？立即注册

x

本帖最后由小曲于 2018-7-16 16:51 编辑

AZD3759一期临床BLOOM，2014年11月18日至2016年9月7日，一共纳入了67名EGFR突变晚期NSCLC患者，其中腺癌99%，女性69%，EGFR 19Del 49%，EGFR 21 L858R51%。剂量递增组29名，既往接受过EGFR-TKIs和化疗；剂量扩展组38名，其中16名未接受过EGFR-TKIs的脑转移患者，4名未接受过EGFR-TKIs的脑膜转移患者，18名既往接受过EGFR-TKIs的脑膜转移患者，见图1。

不良反应

剂量递增组：50-300mg BID时没有观察到剂量限制毒性，主要为1-2级皮疹和腹泻；500mg BID时，观察到3级以上痤疮、ALT和AST升高各1例，2名患者发生剂量限制毒性，分别为3级痤疮和2级黏膜炎。

剂量扩展组：300mg BID定为最大耐受剂量。23名患者在200mg BID剂量时，52%需要减量，4%终止治疗；15名患者在300mg BID剂量时，67%需要减量，13%终止治疗。不良反应具体见表1。

临床试验组里没有观察到药物相关脑部不良反应。

临床疗效

剂量递增组：29名患者均既往接受过EGFR-TKIs和化疗，其中21名脑转患者，52%的患者脑转移病灶缩小，28%的患者脑转移病灶部分缓解（其中3名已经确认），2名患者（≥200mg BID）稳定超过11个月。22名具有可评估的颅外病灶患者（其中5名EGFR T790M阳性），36%的患者颅外病灶缩小，仅有1名未经确认的部分缓解。病灶大小变化见图2。

剂量扩展组：18名未接受过EGFR-TKIs治疗的脑转移患者，颅内有效率83%，颅外有效率72%，整体总有效率65%，疾病控制率90%。18名均既往接受过EGFR-TKIs治疗的脑膜转移患者，4名患者具有可评估的颅内病灶，其中1名部分缓解；使用MRI评估脑膜病灶，28%的患者部分缓解，78%的患者稳定。17名具有可评估的颅外病灶患者，没有观察到颅外病灶缩小达到部分缓解标准。截至2016年9月7日，仍有4名脑膜转移患者继续服用AZD3759中，其中2名的无进展生存期已经超过15个月。病灶大小变化见图3和图4。

AZD3759一期临床试验疗效见表2。

血脑屏障穿透能力

开始服用AZD3759一周后，测定患者外周血和脑脊液里的血药浓度，200mg BID患者脑脊液里的平均血药浓度为31·5nM（范围6·52–61·3nM），300mg BID患者脑脊液里的平均血药浓度为66·9nM（范围27·8–123nM），脑脊液/外周血的血药浓度比值分别为1.18和1.0，见下图。对于EGFR敏感突变，AZD3759的IC50值为7.4nM，200mg BID的剂量足够。

小结

AZD3759具有强大的穿透血脑屏障能力，耐受性良好，但无法抑制EGFR T790M突变。对于既往接受过EGFR-TKIs治疗的脑转移NSCLC患者，AZD3759往往需要联合其它药物，比如T790M抑制剂或MET抑制剂等。

Tips：可以公众号里输入关键词，比如“奥希替尼”，即可阅读相关历史文章。