关于PD-1，实时更新贴（2015年11月2日更新）

2015年11月2日更新

2014年9月4日，美国 FDA 授权加速批准Keytruda（pembrolizumab）为治疗对其他不再反应的晚期或不可切除黑色素瘤。Keytruda是阻断被称为PD-1的细胞通路第一个被批准的药物，能够限制机体免疫系统攻击黑色素瘤细胞。

2015年10 月 2 日，美国 FDA 加速批准了默沙东公司（Merck）的 Keytruda（pembrolizumab）用于治疗晚期（转移性）非小细胞肺癌（NSCLC），适用于其它药物治疗后疾病进展及肿瘤表达一种叫 PD-L1 蛋白的患者。

与此同时，FDA还批准了Keytruda 可与一种伴随诊断检测 PD-L1 IHC 22C3 pharmDx 一起使用，后者是第一个在非小细胞肺癌中检测PD-L1表达的伴随诊断方法，该伴随诊断检测是Agilent旗下Dako的IHC的方法，由加利福尼亚卡平特里亚的 Dako North America 公司上市销售。
伴随诊断的作用：
1.确定病人最有可能受益于哪个特定的治疗产品；

2.识别患者对某种治疗方式（产品）可能增加的风险及副作用；

3.监控患者对特定药品的治疗反应，并及时调整治疗方式以改善产品安全性和提高产品有效性。

如果诊断测试是不准确的，那么基于诊断测试做出的治疗决策不是最优的。

ASCO新闻：Checkmate-057细节公布，施贵宝市值蒸发70亿美元
【新闻事件】：2015 ASCO今天正式开幕，万众瞩目的癌症免疫疗法开始向世人公开最近临床实验细节。今天施贵宝公布了哨卡抑制剂Opdivo一个叫做Checkmate-057的三期临床细节。这个实验是作为二线针对非鳞状非小细胞肺癌。和多西他赛比，Opdivo组的中值生存期延长2.8个月（12.2对9.4个月）。但对于PD-L1阳性患者，二者的生存期分别为17和9个月。这个结果比投资者预想要差，施贵宝股票下滑6.5%，70亿市值灰飞烟灭。Opdivo的主要竞争者Keytrduda厂家默沙东股票则上扬2%。

PD-1抑制剂最令人关注的是施贵宝的Opdivo和默沙东的Keytruda。我们曾开玩笑说ASCO 2015是白雪公主和一群小矮人，而今天白雪公主打个喷嚏施贵宝就险些重感冒。Opdivo已经被批准用于鳞状肺癌，但这是一个较小适应症。这个Checkmate057上个月因为疗效显著被提前终止，但当时并没有公布比多西他赛好多少。今天投资者失望有两点，一是虽然无进展生存期延长不少（17.1对5.6个月），但总生存期2.8个月比预期值低。另一个更关键的是和鳞状肺癌不同（Opdivo在这个人群应答和PD-L1水平无关），在非鳞状肺癌患者PD-L1的表达和疗效有正相关，即PD-L1阳性病人应答更好。而有50%的病人为PD-L1阴性。主要竞争对手默沙东只招募了PD-L1阳性患者，所以投资者原来以为Opdivo的适用人群会更大。但现在看来Opdivo和Keytruda的标签可能会基本一样。

但是Opdivo和Keytruda有一个关键区别，即Keytruda没有生存数据。现在默沙东的申请是根据应答率，这可能会成为Keytruda的一个软肋。这两个药价格都是一年15万美元，无论从机理还是已有临床数据看几乎没有什么本质区别。但是如果我要是花那么多钱我会选择一个有生存数据的药物。当然默沙东很可能会补上这个生存数据。

Opdivo和Keytruda还有很多肺癌以外的适应症要在本届年会公布。Opdivo已经在肝癌显示20%应答，而Keytruda则在头颈癌有25%应答率。另一个关键进展是默沙东在直肠癌等几类肿瘤中发现一个叫做mismatch repair deficiency的基因标记可以预测应答。如果这个得到证实，则可以更加准确的细分人群。这既符合ASCO主席的精准医学思路，也满足主题报告的按价值消费原则。

广东省医肺癌免疫疗法拟招募患者免费进行PD1抗体治疗

据悉，广东省人民医院下月启动肺癌免疫疗法研究，拟招募10-20人免费进行抗体治疗。



    以往的恶性肿瘤免疫治疗，只是一味地提升患者的免疫细胞能力，“派遣”(注射或口服)大量的免疫细胞进入体内，壮大免疫系统队伍。但即便进入的队伍再强大，也无法识别癌细胞的伪装，仍将癌细胞当成“自己人”。

   ——— 吴一龙

      9月6日，第16届世界肺癌大会在美国丹佛开幕，广东省人民医院副院长、广东省肺癌研究所所长吴一龙获得2015年IASLC杰出科学奖。载誉归来的吴一龙表示，“在肺癌治疗领域，除了传统的基因靶向药物治疗外，我们计划从10月开始进行我国自己的免疫疗法、研究。运用国外开发的，渐趋成熟的抗体，来激活人类自己的免疫细胞，识别肺癌细胞后加以消灭。”这类招募治疗，将完全免费对合适的肺癌患者开放。

      “作为全球多中心研究的一个中心，我们计划招收10- 20名患者，接受免费治疗，以观察疗效。而所使用的抗体药物，在美国售价1.5万美元每月，而招募期则完全免费。”

     高发病率让中国肺癌研究加快脚步

     中国是肺癌疾病高发大国，每年有超过60万的肺癌新发病例，平均每30秒就有1人死于肺癌。统计显示，在中国的肺癌发病患者中，有非常高的比例是因为EG FR (抑表皮生长因子受体)基因突变而导致的肺癌。在国际开发的基因靶向药物中，已有多款药物对这类基因突变型肺癌疗效显著。在深入研究之后，该类肺癌患者的中位生存期延长了19个月时间，“他们有了一年多的时间，去等候新疗法、新方案的出现。”

     目前，国际肺癌研究的一大进展是细化肺癌基因分析。在将肺癌进行重新分类和命名后，发现了很多少见的肺癌类型。例如，发现cem et和braf两种在肺癌患者中只占1%-2%的肺癌种类。除了找出不同的肺癌类型外，也找到了相应的治疗药物。因此未来肺癌将被分类为多种小病症，可针对不同的突变，给予精准治疗。

     吴一龙表示，在肺癌的基因研究中，癌细胞对靶向药物的耐药性一直是一个难题。“如果未来能找出癌细胞在每一个变异过程中的耐药性特征，研发出一系列对抗癌细胞耐药性的药物。癌细胞一产生耐药性，我们就有对抗性药物，再次耐药，我们又还有下一阶段的解决措施，这样说不定就能让肺癌治疗成为长期的延续性治疗。”

     好消息是，目前肺癌医疗团队，已经掌握了70%的靶向药物耐药原理。

    阻断肺癌细胞发出误导信号

     每个人都具备免疫功能，人体免疫系统根据免疫识别发挥作用，从而帮助机体抵抗和清除体内出现的突变细胞。那么为什么癌症细胞在人体内总是可以恣意横生、畅通无阻呢？

     吴一龙给了一个非常形象的解释：“打仗的时候，防守的士兵遇到来人大喊着‘是自己人’的时候，可能就会放松警惕，让他过去。”由于癌症细胞是人体内产生的变异细胞，免疫细胞在“巡逻”时遇到癌细胞所发出的信号，就让这些同根生的“负面”兄弟不受免疫监视地繁衍与转移。

     而以往的恶性肿瘤免疫治疗，只是一味地提升患者的免疫细胞能力，“派遣”(注射或口服)大量的免疫细胞进入体内，壮大免疫系统队伍。“但即便进入的队伍再强大，也无法识别癌细胞的伪装，仍将癌细胞当成‘自己人’。这无法从根本上解决免疫疗法治疗肿瘤的核心问题。”

     而免疫哨卡，是癌细胞伪装的关键所在。它掌握了肺癌免疫机体刺激或抑制信号转换的开关。哨点内许多癌细胞发出误导信号，即表达大量免疫哨卡配体，使之不受免疫T细胞攻击。

     这一发现，为肺癌专家们提供了一个新的方向：既然杀死癌细胞的效果不好，那通过改善人体免疫系统的某些机制会不会可以阻挡癌细胞的逃逸呢？肺癌免疫疗法就是通过免疫哨卡抑制剂的使用，让免疫系统锁定癌细胞的靶点位置，从而阻断癌细胞发出的误导信号，让人体自身免疫系统开始对癌细胞进行消灭。已发现的可能哨卡抑制剂有10-20种，但真正已知的至今只有一种。

     “发现和突破了这个哨点，医学专家们就能重新激活免疫细胞，去对肿瘤细胞进行攻击、消灭，抑制癌细胞的生长。”

     吴一龙透露，中国的第一个免疫哨卡抑制剂(免疫)临床试验将在10月开始，计划招募10到20名患者进行临床试验。

欢迎加入群126504968，PD1/PDL1/CART治疗交流群，群内已有多名使用过PD1的患者家属以及部分PD1研究学者，大家一起交流讨论

同时最近和朋友们一起做了一款专门针对肿瘤的问诊APP——咚咚肿瘤科，
下载地址 http://a.app.qq.com/o/simple.jsp?pkgname=com.shengwu315.patient，欢迎大家下载，可以免费问诊（初期若有bug多多包涵）。

今天（2015.7.23）刚去的中国医学科学院肿瘤医院，已经可以做PD-1表达检测，不用去香港了，但PD-L1还做不了。
欢迎加入群126504968，PD1/PDL1/CART治疗交流群，大家一起交流讨论

hsriver 发表于 2015-7-24 03:09
今天（2015.7.23）刚去的中国医学科学院肿瘤医院，已经可以做PD-1表达检测，不用去香港了，但PD-L1还做不了 ...

你好，PD-1针对肺腺癌吗

hsriver 发表于 2015-7-24 03:09
今天（2015.7.23）刚去的中国医学科学院肿瘤医院，已经可以做PD-1表达检测，不用去香港了，但PD-L1还做不了 ...

请问医科院肿瘤医院找哪位大夫能做pd-1的检测呢？是需要组织还是外周血？费用呢？
谢谢

连检测都没法做，然并卵啊！

癌细胞的免疫逃逸看来还比较复杂，PD-1只是揭开了一点面纱。

hsriver 发表于 2015-7-24 03:09
今天（2015.7.23）刚去的中国医学科学院肿瘤医院，已经可以做PD-1表达检测，不用去香港了，但PD-L1还做不了 ...

申请入群，麻烦批准一下。

南宁阿梁 发表于 2015-7-26 12:36
癌细胞的免疫逃逸看来还比较复杂，PD-1只是揭开了一点面纱。

回梁兄，我觉得，PD-1应该是这样一个思路。就如同不同的突变基因一样，肿瘤的逃逸也是分为不同的方式。PD-1是其中的一种，对于PD-1和PD-L1表达高的（既通过PD-1的方式逃脱免疫监控的肿瘤细胞），PD-1有效；通过其他方式逃逸的，就需要其他的免疫治疗药物，类似于NLG919.
这是我目前的理解。

广州益善好像也可以测,好像叫dmmr错配表达

silencemoon 发表于 2015-8-1 12:03
广州益善好像也可以测,好像叫dmmr错配表达

现在关键是国内没有药，大家最近也只能去香港用药，而且身边的真实案例也较少（因为国内没有pd-1，所以只能看国外的案例），所以严重影响了pd-1治疗方案的推广（当然高额的费用也是主因之一）。如果能多几例真实有效的案例和捋顺的治疗渠道，相信pd-1可以快速推广。