本帖最后由 草船借箭 于 2015-9-28 19:17 编辑
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3 ~5 Z' X" h- i达可替尼Dacomitinib（PF-00299804）说明 n! ^ u2 G3 S) }4 I7 D
1简介- ~& o7 k+ b. m0 ?8 ?0 ~ b( J
达可替尼Dacomitinib（PF-00299804）是美国辉瑞公司（Pfizer）为作为一线药物治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者使用而研制的第二代人表皮生长因子受体（HER）抑制剂。4 x: J2 s+ R* a! v
1.1分子结构式% l2 L8 P( r; K
. |) ~7 T% G" `9 ] u- U8 x. T- O
1.2分子量488.0% g8 r4 p& ]& I# N
1.3分子式C24H25ClFN5O2 . H2O, p; e" W6 s) Q z$ v
1.4临床药形态 游离碱
" B( Z+ u8 {. h; M3 J4 I4 M1.5靶点Her1（IC50=6 nM），Her2（IC50=45.7 nM），Her4（IC50=74.0nM）2 u, H/ n& N% B+ h
2剂量和给药方法
$ _2 X- h$ Y* |* Z9 |+ t   达可替尼的最低剂量是30mg每天一次口服，标准剂量为45mg每天一次口服。应空腹（至少进食前1小时或后2小时）服用Dacomitinib所有剂量。
/ h4 X7 P" B$ @1 S' C: `; N* ?( X3 药代动力学$ [) s1 B& t( B: U( v1 _! j2 U. U% a
  达可替尼的半衰期是46－72小时，口服6－7小时后到达最高血药浓度，经过5个半衰期达到稳定血药浓度（4-6倍初始血药浓度）。表观清除率为19－29升/小时，表观分布容积为1920－2620升。血药浓度与剂量成线性关系。食物或抗酸药对Dacomitinib的血药浓度影响很小。/ E$ @8 N9 a/ J; @
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4 非小细胞肺癌相关临床试验
. P+ V- C; j0 F& b( q; t' N（1）        ARCHER 1009 : A Study Of PF-00299804 (Dacomitinib) Vs. Erlotinib In The Treatment Of Advanced Non-Small Cell Lung Cancer（3期临床，正在进行中）
4 K& U# y+ [* {( I W& Ahttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=2+ e, c3 W; x! O
（2）        A Study Of Combined C- MET Inhibitor And PAN-HER Inhibitor (PF-02341066 And PF-00299804) In Patients With Non- Small Cell Lung Cancer（1期临床，正在进行中）
: x0 z/ B. X/ Z: Q( Ohttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=3
% }& z. l: X0 z" y0 e4 K) ~& C（3）        ARCHER-1050: A Study Of PF-00299804 (Dacomitinib) Vs. Gefitinib In 1st-Line Treatment Of Advanced NSCLC. （3期临床，正在进行中）
: g0 h8 @6 g* c1 t1 q7 U3 Y0 u0 S" ] }http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=63 f* f+ l6 P" D2 v9 C& _
（4）        PF-00299804 As A Single Agent, In Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Who Have Failed Chemotherapy And Erlotinib（2期临床，已结束）' f4 @9 Q/ F+ s$ Z# V4 {( h
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=14
0 c' W3 ^& V2 p6 n0 K（5）        A Study Of PF-00299804 In Patients In Japan With Advanced Malignant Solid Tumors
1 y1 s0 P9 x5 L, u$ J* @4 q（1期临床，已结束）
" B$ o; H( r0 D. j: R9 |5 _http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=16
z7 y; v4 F6 E0 b（6）        Study To Evaluate The Safety, Pharmacokinetics, And Pharmacodynamics Of PF-00299804 In Patients With Advanced Solid Tumors（1期临床，已结束）
, W- I) P' ~' H7 l8 [$ n1 p1 Mhttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=16 : `8 ~: ^ K8 F$ N0 Y: l$ f9 y
（7）        Evaluation Of The Potential Effect That The Administration Of Food Or Antacid Medication May Have In The Oral Absorption Of Dacomitinib（1期临床，已结束）, f& } U, m7 I9 q* \: B
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=31
: h, p, d' f5 ?2 \$ F- T3 Z2 Z) W5 副作用和处理
8 z; L) E6 I8 o( k$ ^" Z! C; i5.1 副作用
; k# [4 C+ B/ G5 S0 I l   达可替尼与其它的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂类似，最常见的副作用为腹泻（diarrhea）和皮疹（rash），其它副作用有恶心呕吐、毛囊炎、皮肤干燥、肝功能异常（丙氨酸转氨酶（ALT）和天门冬氨酸转氨酶（AST）、碱性磷酸酶、胆红素升高）、血小板减少症、心脏毒性（如左心室射血分数(LVEF)减少）、厌食、疲劳、呼吸困难、咳嗽、鼻衄、胃肠道和非-胃肠道出血、便秘、腹痛、发热、口腔炎、甲沟炎等。
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5.2副作用处理
3 O* j. n1 j. x7 b! H+ z" @（1）腹泻：腹泻症状较轻时，可给予蒙脱石散剂（思密达）、洛哌丁胺（易蒙停），同时对症治疗，用口服补液盐（ORS）预防和纠正脱水、补充电解质，口服维生素。' L$ ~; h4 |" r7 Y: o) a
注：易蒙停的使用+ } S/ _: y, H, g% R* ]
易蒙停4mg，随后2mg/4h，至腹泻停止12h停药；若24h后腹泻未停止，易蒙停增量至2mg/2h，酌情加用口服喹诺酮类抗生素（如氟哌酸）；若 48h后腹泻仍未停止，应用奥曲肽，100~150μg SC q8h，用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。
) x" J7 }8 v H) p2 |7 J% b' h若腹泻严重，或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时，应禁食，立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡，静脉滴注多种维生素，有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素，以减轻中毒症状。
' u( C+ ?/ c: j; Y; C" E3 I避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料，如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等；推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质，热苹果泥。" M' ^2 @% j, v9 Q! r0 f
注意腹部的保暖，可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周，避免感染。
8 F' \* [* q# X' q. S: I! s: k其它推荐药物有：地芬诺酯（Diphenoxylate,苯乙哌啶）、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。
" j9 T, y7 n: V/ ^- Y（2）皮疹：穿宽松、柔软、低领、棉质的衣服，局部皮肤应避免抓挠，勿用碱性肥皂和刺激性洗涤物及粗糙毛巾擦洗，保持皮肤清洁，外出时避免强烈日光照射，皮肤干燥可涂用润肤剂，皮肤瘙痒可口服抗组胺药物，如息斯敏（阿司咪唑）。% Q* h A+ |4 r; ~
轻度皮疹可以局部涂搽百多邦(莫匹罗星软膏)或比亚芬（三乙醇胺乳膏），嘴唇四周可用蜂蜜涂抹。中度皮疹可以口服多西环素（强力霉素）或美满（米诺环素），100mg每日二次，这两种四环素类药物副作用较大，请谨慎使用。
) J; ^# o+ B8 j! B5 |* J+ {（3）肝功能异常：水飞蓟素（德国产的利加隆）、水飞蓟宾（天津天力士产的水林佳）、易善复、阿拓莫兰（还原型谷胱甘肽片）。注：不推荐含五味子或双环醇的保肝药。) U' u! P/ T4 Y, I" T
（4）心脏毒性：达可替尼会引起心脏毒性，主要表现为胸闷、心悸、呼吸困难、心电图异常、LVEF 下降以及心肌酶的变化，甚至导致致命性的心衰。可以通过临床症状结合心电图、超声心动图等检查进行诊断。可服用心脏保护剂预防，比如辅酶Q10。
2 Y7 Z' M& _5 x! A/ l/ h保健品辅酶Q10分 Ubiquinone（普通型）和Ubiquinol（还原型）二种，还原型的效果强一些；药用辅酶Q10有日本卫材能气朗Q10和上海信宜Q10。. L0 G; ~/ F3 ]
（5）胃酸：抗酸剂达喜、嘉胃斯康薄荷味胃片（GAVISCON Strawberry Flavour Tablets）、胃粘膜保护剂瑞巴派特片（膜固思达片）。不建议使用质子泵抑制剂(PPI)如奥美拉唑、兰索拉唑、潘托拉唑和Ｈ2受体拮抗剂如西咪替丁等。雷尼替丁和法莫替丁属于较弱的CYP抑制剂，影响较小。埃索美拉唑是奥美拉唑的(S)-型异构体，对CYP2C19依赖性小。
4 j+ \9 @7 _. A* V7 [$ o上午吃达可替尼，午饭后一小时吃一片GAVISCON，晚饭后一小时吃一片GAVISCON，睡觉前吃一片GAVISCON。其它抗酸药可参考此服法。( N( W* Q+ o# Y
（6）恶心呕吐：进清淡易消化食物，少量多餐，少吃甜食和易产气的食物，按医嘱予胃复安类药物口服。注：胃复安不可超量服用，并不能连续服用3个月以上。0 M9 n' F3 l1 `% b: b3 e4 j: y, [ V
（7）便秘：火龙果、杜密克等。" D6 V" a% V& ?
（8）腹痛：消旋山莨菪碱片654-2。8 e6 {* g9 G0 Q/ H- ]) g
（9）口腔炎：保持口腔清洁，早、晚用软毛刷刷牙，餐后用漱口水；口服VC+VB2，避免进刺激性食物，必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。重组表皮再生因子（贝复新）效果不错。
; |8 F9 x V) P w（10）甲沟炎：避免向指甲加压，避免剪指/趾甲太短，不要穿紧鞋。轻度可用金银花水泡脚/手，头孢、夫西地酸乳膏或云南白药外涂，每日1~2次。严重者可剪除嵌甲，清除甲下积脓，并用生理盐水清洗，然后用2%碘酊浸润脚趾20分钟，或用硝酸银无菌湿敷。
" R5 {% t4 B# y; `（11）鼻衄：安络血、云南白药等。, s1 V8 O* @+ Z8 F% A
（12）呼吸困难：肺活量锻炼、气功、呼吸操、吸氧。5 f2 q/ I( y% q- ?* x3 e# Y
（13）厌食：四磨汤口服液、宜利治（甲地孕酮）。注：甲地孕酮吃6-10天即可，不建议长期服用。
9 O+ d% {' ?4 N- g: O) O2 {4 x, ]1 ?（14）体重减轻：雀巢的速愈素、雅培的保康素、安素、乳铁蛋白、海参等。注：糖尿病人应选择无糖型的复合蛋白粉。7 g: x; @* @7 C4 d% {( @" Z5 R
（15）消化道出血：如出现消化道出血，大便潜血（++）以上、呕血，或鲜血便，应加强观察。判断上消化道出血者应禁食，并给予止酸、保护胃粘膜、止血（止血环酸、立止血等），必要时可以使用奥曲肽等；对于下消化道出血者，应积极给予止血、支持对症治疗，出血无法控制者，必要时需外科处理。$ v: A) B+ r' x6 z
6药物相互作用, B9 q. U' @6 i7 O. r
   达可替尼是CYP2D6抑制剂，尽量避免使用强的CYP2D6抑制剂，如：奎尼丁, 西咪替丁、帕罗西汀, 氟西汀等。CYP2D6抑制剂会大大增加达可替尼的血药浓度，从而增加副作用。同时应避免使用强的CYP3A4抑制剂和CYP3A4诱导剂。
7 G! D8 g! B7 {0 T5 g+ O强的CYP3A4抑制剂（会增加达可替尼的血药浓度）：
`& p1 k" x3 F. L9 }9 p阿扎那韦[atazanavir]，环丙沙星[ciprofloxacin]，克拉霉素[clarithromycin]，印地那韦[indinavir]，伊曲康唑[itraconazole]，酮康唑[ketoconazole]，萘法唑酮[nefazodone]，那非那韦[nelfinavir]，利托那韦[ritonavir]，沙奎那韦[saquinavir]，泰利霉素[telithromycin]，醋竹桃霉素 [troleandomycin]，伏立康唑[voriconazole]，或葡萄柚或葡萄柚汁等。0 t/ u2 f* [- I' T8 e5 {4 { z" p
强的CYP3A4诱导剂（会减少达可替尼的血药浓度）：# r/ {% N0 S0 K" E F' D
利福平[rifampicin]，利福布丁[rifabutin]，利福喷丁[rifapentine]，苯妥英[phenytoin]，卡马西平[carbamazepine]，糖皮质激素药物（强的松>考的松>地塞米松），苯巴比妥[phenobarbital]，圣约翰草，螺内脂，麦角胺，乙琥胺，贯叶金丝桃素，烟草和酒精等。
' g! R3 A: ^" H2 V. g. v7 临床有效率! O5 ~ _$ S0 o* B7 a4 L4 `
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