ALK抑制剂比较+ [5 \- H; y' M
1、基本信息
@& C6 A, y: l, y0 k药物名称 研发公司 骨架核心 分子量 剂量（每天） 临床/上市
8 f4 t5 i" F8 r7 CCrizotinib/克唑替尼 辉瑞 单氨基吡碇 450 250mg*2 上市
' B" B7 v- b* BAP26113 Ariad 二氨基吡碇 529 90-180mg*1 2期临床
$ r" j3 O- b7 o# WCeritinib/LDK378/色瑞替尼 诺华 二氨基吡碇 558 750mg*1 上市
; Z4 s' ]: ?9 J% J, uAlectinib/CH5424802 罗氏 四环吲哚 483 300mg*2 上市6 j8 i- |( a: [
PF-06463922 辉瑞 苯并（b）咔唑 406 75mg*1 1/2期临床
% C' [/ K1 ]4 r. G, g9 {6 @2、有效率比较. q% q, l H" I1 F4 G( s, d; O
药物名称 入组病人 ORR PFS 入脑能力7 ?$ Q* M* p( N- \9 G
Crizotinib/克唑替尼 ALK阳性 50%（N= 136）
3 [2 L O% J& @61%（N= 190） 9.8月! _! X, d/ s% ]4 J" @
11.2月 无, {" M% O* D! V, h* J
AP26113 Crizotinib耐药 69%（N= 51） 10.9月 很强2 B1 _6 ^/ J9 A6 G3 r* s! O
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 Crizotinib耐药 54.5%（N=163） 7.4月 强
' h6 O/ i8 Q; X$ x( d& JAlectinib/CH5424802 ALK阳性
; z H, k/ }8 mCrizotinib耐药
) `' a; @% X+ ?9 nCrizotinib耐药 93.5%（N= 46）
- @* B' d+ t7 `8 i: `3 e54.5%（N= 47）( @2 C& ~2 `: p5 O
59.5%（N= 37） 12月7 ?0 w$ l- a! R9 X& W( a, N
>4月6 a l" D& i. j2 C3 `
5月 强* Z( g. p& c" _2 G ^* H, A
PF-06463922 Crizotinib耐药 缺数据，注 缺数据 很强
9 V1 Z8 P! F+ U7 R5 ~注：
' T8 @: y% O$ T; _: z2 L" n8 s一位克药耐药病人服用6天的PF-06463922（75mg每天）后，8*7cm的肺部肿瘤缩小到2*1*3.2cm。http://outlivinglungcancer.com/
( C, L W$ `, I# E0 E4 \; N+ R0 _0 v0 q% Z. u/ V
; [, ^6 W6 }+ U) F/ t5 D% ~+ X
5 n7 P- B ^$ Q: q8 H; c1 U7 j
, }" y$ O+ n+ G6 I8 K
, P% Q; }, @$ x0 E% b; C
8 t+ f5 E% O3 ^1 G5 f) w, {2 ` % }5 r# p7 l/ E/ M
3、副作用比较, _3 \' Y& e3 s7 E6 Y
（1）Crizotinib/克唑替尼9 K! x" x, I$ e8 p4 ?, f
在研究A和B中，有局部晚期或转移ALK-阳性NSCLC患者连续接受crizotinib 250 mg口服每天2次。其中255例患者可得到1-4级不良反应资料，在研中断，和在研究A和B中分别13%和19%患者持续长于2周。在研究A和B中分别44%和29%患者减低剂量。在研究A中导致永远终止治疗-相关不良事件发生率为6%和在研究B中为3%。跨越两项研究最常见不良反应(≥25%)为视力障碍, 恶心，腹泻，呕吐，水肿，和便秘。在两项研究中3-4级不良反应包括ALT增加和中性粒细胞减少至少4%患者。/ w$ g- t8 a6 g/ r) N. F/ t
在397例患者中可得到关于死亡和严重不良反应资料中，45例患者死亡发生在研究药物末次剂量28天内。10例(2.5%)患者死于研究药物首次剂量的28天内。死亡原因包括疾病进展(32例患者)，呼吸事件(9)，和其它(4)。呼吸原因死亡包括肺炎(2)，缺氧(2)，ARDS (1)，呼吸困难(1)，肺炎(1)，脓胸(1)，和肺出血(1)。其它死亡原因包括脓毒性休克，DIC, 心血管事件，和由于未知原因死亡(各1)。大于或等于2%患者中严重不良事件包括肺炎，呼吸困难，和肺栓塞。$ `3 u. P5 b% {
临床试验中XALKORI曾伴有严重，危及生命，或致命性治疗-相关肺炎跨越研究A和B频数4/255(1.6%)患者。所有这些病例发生在开始治疗后2个月内。
& } c8 V3 I0 m% i) R$ `（2）AP26113
* G/ \, ~! d( [# a U 一期临床中最常见的1－2级副作用是腹泻（20%）、乏力（22%）和恶心（33%），最常见的3－4级副作用是肺炎（7%），咳嗽（4%），呼吸困难（4%），缺氧（4%），胸水（4%）。
" u o9 |% e4 v. k" T' D 二期临床中主要的副作用是恶心 (38%), 乏力(34%)和腹泻 (32%)，3级以上副作用少见，主要是呼吸困难 (4%), 乏力 (3%), 腹泻 (2%), 缺氧(2%)和肺炎(2%)。
" a3 z7 D- Z; x D26名服用180mg AP26113的病人有3名在第一个疗程出现早发性肺部症状，之前在120mg组发生过，但概率更低，在90mg及以下剂量没有发生。鉴于此副作用，AP26113的剂量暂时调整到90mg每天（一周）。如果病人吃180mg每天，出现发烧，呼吸急促，缺氧，胸闷，就激素治疗并减量到90mg每天一周时间，再回到180mg每天的剂量。
+ B. _# I/ a& A（3）Ceritinib/LDK378/色瑞替尼
; c" R3 Z w" {* }6 {( w9 z7 K" }9 F 用ZYKADIA治疗患者中可能发生严重，危及生命，或致命性ILD/肺炎。在研究1中，255例用ZYKADIA治疗患者4%中报道肺炎。在研究1中3%患者中报道CTCAE 3或4级ILD/肺炎，和1例患者(0.4%)报道致命性ILD/肺炎。在研究1中1%患者由于ILD/肺炎终止ZYKADIA。
6 E6 \. Z$ q F, F. e4 m$ o 在59%用ZYKADIA治疗患者由于不良反应发生剂量减低。至少10%患者报道最频繁不良反应，导致剂量减低或中断为：ALT增加(29%)，恶心(20%)，AST增加(16%)，腹泻(16%)，和呕吐 (16%)。在研究1中报道2%或更多患者严重不良药物反应为抽搐，肺炎，ILD/肺炎，呼吸困难，脱水，高血糖，和恶心。用ZYKADIA治疗患者中5%患者发生致命性不良反应，包括：肺炎(4例患者)，呼吸衰竭，ILD/肺炎，气胸，胃出血，一般身体健康状况恶化，肺结核，心包填塞，和脓毒血症(各1例患者)。用ZYKADIA治疗患者10%发生由于不良反应终止治疗。在研究1中1%或更多患者导致终止最频繁不良药物反应为肺炎，ILD/肺炎，和食欲减退。1 e. U2 n9 r' m W" L
用ZYKADIA治疗患者发生2%或更多另外临床意义不良反应包括神经病变(17%；包括 感觉异常，肌肉无力，步态障碍，周围神经病变，感觉迟钝，周围感觉神经病变，感觉障碍，神经痛，周围运动神经病变，肌张力低下，或多发性神经病变)，视力障碍(9%；包括视力受损，视力模糊，闪光幻觉，适应性障碍[accommodation disorder]，老花眼，或视力下降)，QT间期延长(4%)，和心动过缓(3%)。0 j! F) i) B* M" b1 {- N! T! `
（4）Alectinib/CH5424802
- c8 x: b3 s0 l 致命性间质性肺炎（ILD）：1.7%，血中胆红素增加（36.2%），味觉异常、皮疹（34.5%）, 血肌酐增加（31.0%），AST增加（32.8%），中性粒细胞减少（25.9%），白细胞减少（20.7%），消化道穿孔（频次未明），其它常见副作用（20%以上）：便秘、光过敏；（10-20%）：恶心、腹泻、口腔溃疡、上呼吸道感染、乏力、ALT增加、碱性磷酸酶（ALP）增加；（小于10%）：头痛、失眠、末梢神经痛、关节痛、手足综合症、腹痛、牙周病、贫血、硬化性胆管炎、肺炎、咳嗽、气胸、肾功能损伤、眼干燥、结膜炎、麦粒肿、黄斑症、浮肿、发热、食欲减退、细菌性前列腺炎、尿血、高血糖、QT间期延长、心动过缓等。
: m5 K X) d% t# \- s8 `（5）PF-06463922
" v( |+ {% s, L0 P& ? 缺数据。据少数入组病人反映耐受性良好。
2 C7 x) H ^$ B8 R4、ALK耐药情况; l5 u7 X" A" l; s4 q' ^4 g2 }
/ D6 b: W) y3 Z3 S
2 c0 X6 ~! q9 P7 G- n% W" l' i' }
* ^- z8 D8 ^0 z7 y8 @2 t. m; J2 n) W3 L B
# w: J2 w( u9 Z- U( v
8 T, n. s9 K# P
: G# _* w1 j$ `- d, A$ Z
% j7 ~% z- Z4 z3 j, x! n2 S3 U5、靶点比较
3 F J+ N+ k) g0 o# m
. M* J9 C4 E5 ?. e4 yALK耐药 Crizotinib AP26113 Ceritinib Alectinib PF-06463922* D) J* y$ p* W6 ]& x
L1196M（最常见） × √ √ √ √$ A8 f1 S( K0 @
G1269A（较常见） × √ √ √ √+ i% Z7 P2 Z( @+ k H
S1206Y × √ √ √ √" f V- \! L2 J1 m$ e/ Q3 c4 |( f* i9 G
G1202R × √ × × √
: f' U8 q7 w# h2 B9 U1151Tins × × × √ √$ S# u2 V$ J9 @# }" R' _' A; \& j
L1152R × √ × √ √
+ A- u }0 E! i4 WC1156Y × √ √ √ √
, l9 g8 E$ z" z/ ^9 K, s8 TF1174L √ √ √ √ √
) G, [, ]6 ?8 u) N4 ~8 e7 |5 @I1171T × √ √ × 缺数据
0 h7 x; P2 x- | w, ]# }V1180L × √ √ × 缺数据& n5 w( f: O" z! R: V+ S% p7 s& r
ROS1耐药
) |: x3 c1 s: H1 r/ EG2032R × × × √ √+ A0 _! l$ T7 a( N3 {+ \, B1 P
. U6 o; T% B1 k2 b3 ~
8 w' j8 |! L( {2 V& ~, Y6、使用顺序（仅供参考）" t8 q5 M! _6 K0 y* i
ALK阳性初治病人，无脑转或者脑转经放疗后可选用Crizotinib，脑转或者脑转复发病人可选用Alectinib，耐药后可以用培美曲赛（联合铂类或者联合阿瓦斯汀）化疗，或者选用AP26113或者Ceritinib，最后考虑使用PF-06463922。PD-1免疫治疗也值得考虑。- M: a. d' z. k% }3 F
已经有少量数据显示：AP26113（体外数据）和Ceritinib（人体临床数据）可以对付Alectinib耐药；AP26113的临床组里有2名Ceritinib耐药并脑转病人，脑部转移缩小，肺部稳定。( ~4 Z- D: \& o1 X( w0 g
ROS1阳性病人，Crizotinib耐药后，可使用Alectinib或PF-06463922。9 `, R; g; N" ~9 _; C" ^
7、小结5 W2 N, c4 ?, }: w& K$ j/ f
药物名称 ALK阳性 ALK耐药突变 副作用 入脑能力 备注, n2 E- E' T1 g( X( a
Crizotinib/克唑替尼 *** - *** - , `- ?) u/ |$ L
AP26113 **** **** ** ****
0 K" ~5 j m4 s% `3 h& ^Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 *** ***** ***
' _, W* _5 ~, z U0 |Alectinib/CH5424802 **** *** **** *** 3 L3 ]- O9 K" P T; O
PF-06463922 ***** ***** * ***** 需要进一步验证" }4 Z: j" u6 L. g+ ]
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